แมกเจลแลนเสนอแผนการค้นหาเส้นทางลัดไปยังทวีปเอเชียโดยอ้อมทางใต้ของโลกใหม่ (หรือทวีปอเมริกาใต้ในปัจจุบัน) ต่อกษัตริย์ชาร์ลส์ที่หนึ่งแห่งสเปน เขาคาดการณ์ว่าเมื่อเดินทางอ้อมใต้โลกใหม่ไปแล้ว ก็จะสามารถเดินทางไปถึงหมู่เกาะเครื่องเทศได้ภายในเวลาไม่กี่สัปดาห์ หลังจากที่ถูกปฏิเสธจากพระเจ้ามานูแอล กษัตริย์โปรตุเกส แผนการเดินทางของเขากลับได้รับความสนใจจากกษัตริย์สเปน เนื่องจากในขณะนั้นโปรตุเกสกำลังควบคุมเส้นทางเดินเรือไปยังเอเชียผ่านทางทวีปแอฟริกา สเปนจึงต้องการเส้นทางไปยังเอเชียของตนเองด้วยเช่นกัน กษัตริย์ชาร์ลส์ที่หนึ่งได้มอบเรือจำนวน 5 ลำให้อยู่ภายใต้คำสั่งของเขา คือ ตรินิแดด (Trinidad) ซานอันโตนิโอ (San Antonio) คอนเซปซิออน (Concepcion) วิกตอเรีย (Victoria) และซานติอาโก (Santiago) พร้อมลูกเรือ โดยมีข้อแม้ว่าเขาต้องใช้ลูกเรือชาวสเปนเป็นส่วนใหญ่ แม้ว่าเขาจะเป็นชาวโปรตุเกสก็ตาม
แมกเจลแลนออกเดินทางจากสเปนในวันที่ 10 สิงหาคม ค.ศ.1519 รัฐบาลสเปนไม่ค่อยจะไว้ใจเขาเท่าใดนัก เนื่องจากพื้นเพสัญชาติของเขาเป็นชาวโปรตุเกส ด้วยเหตุนี้จึงป้องกันด้วยการสับเปลี่ยนให้ลูกเรือบนเรือประมาณ 270 คน ที่อยู่ภายใต้การควบคุมของเขาให้เป็นชาวสเปนเกือบทั้งหมด ตอนนั้นบราซิลเป็นอาณาจักรของโปรตุเกส แมกเจลแลนจึงต้องหลีกเลี่ยงเส้นทางนี้ วันที่ 13 ธันวาคม คณะเดินทางได้ทอดสมอใกล้กับเมืองรีโอเดจาเนโร ประเทศบราซิลในปัจจุบัน ได้มีการหาเสบียงอาหารมาเพิ่มเติม แต่อุปสรรคต่างๆ ก็เป็นสาเหตุให้พวกเขาเดินทางช้าลง พวกเขาเดินเรือไปทางใต้ตามชายฝั่งทางทิศตะวันออกของอเมริกาใต้ มุ่งไปทางช่องแคบซึ่งแมกเจลแลนเชื่อว่าจะนำไปสู่หมู่เกาะเครื่องเทศ และเหยียบเมืองรีโอเดลาปลาตา (Rio de la Plata) เมื่อวันที่ 10 มกราคม ค.ศ.1520
เส้นทางของแมกเจลแลนตัดผ่านช่องแคบทางใต้ของอเมริกาใต้ ที่ติดต่อกับมหาสมุทรแอตแลนติกและมหาสมุทรแปซิฟิก เรือซานติอาโกที่ถูกส่งไปตามชายฝั่งเพื่อสอดแนมเส้นทางได้อับปางลงเพราะพายุ ลูกเรือทั้งหมดปลอดภัยและหยุดพักตามชายฝั่งก่อนที่จะออกเดินเรืออีกครั้ง วันที่ 21 ตุลาคม กองเรือก็ได้เดินทางมาถึงแหลมเวอร์จีนส์ (Cape Virgenes) พวกเขาได้พบเส้นทางน้ำทะเลที่เป็นเส้นทางลึกเข้าไปในแผ่นดิน เรือทั้งสี่ลำเริ่มเดินทางด้วยความยากลำบากตลอดระยะ 600 กิโลเมตร เนื่องจากเรือแล่นผ่านเส้นทางนี้เมื่อวันที่ 1 พฤศจิกายน ซึ่งเป็นวันทางศาสนาเพื่อระลึกถึงนักบุญทั้งหมด ปัจจุบันเส้นทางนี้เรียกว่า "ช่องแคบแมกเจลแลน"
ในตอนแรก แมกเจลแลนมอบหมายให้เรือคอนเซปซิออน และเรือซานอันโตนิโอสำรวจช่องแคบ แต่มีเรือลำหนึ่งละทิ้งหน้าที่นั้น เขาจึงให้กลับสเปนเมื่อวันที่ 20 พฤศจิกายน จึงเหลือเรือเพียง 3 ลำที่เข้าสู่แปซิฟิกใต้ แมกเจลแลนตั้งชื่อให้ว่า "มาร์แปซิฟิโก" เนื่องจากเป็นมหาสมุทรกว้างใหญ่อีกแห่งที่คลื่นลมสงบมาก คำว่า Pacific มาจากภาษาละตินแปลว่า "ความสงบสันติ"
แมกเจลแลนเป็นชาวยุโรปคนแรกที่มาถึงหมู่เกาะเตียร์ราเดลฟูเอโก (Tierra del Fuego) การค้นหาเส้นทางผ่านแผ่นดินใหญ่ และความหนาวเย็นของทะเลใกล้ขั้วโลกใต้ ทำให้แมกเจลแลนเสียเวลาจนถึงปลายปี ค.ศ.1520 กว่าจะผ่านช่องแคบแมกเจลแลนออกสู่มหาสมุทรแปซิฟิกได้ การที่เขาใช้เวลาข้ามมหาสมุทรแปซิฟิกนานกว่าที่ประมาณไว้มาก ทำให้ปริมาณอาหารและน้ำจืดไม่เพียงพอ ระหว่างนี้ทำให้เขาต้องสูญเสียลูกเรือไปอีก 19 คน ถึงเดือนมีนาคม ค.ศ.1521 แมกเจลแลนเดินทางมาถึงหมู่เกาะซึ่งเป็นประเทศฟิลิปปินส์ในปัจจุบัน เขาใช้เวลาข้ามมหาสมุทรแปซิฟิกทั้งหมดกว่าสามเดือน
การเดินทางในครั้งนี้ไม่ใช่เรื่องง่ายเลย ปิกาเฟตตา (Pigafetta) ผู้ติดสอยห้อยตามแมกเจลแลนบันทึกไว้ว่า
"วันพุธที่ 28 พฤศจิกายน เราผ่านช่องแคบได้สำเร็จออกมาสู่มหาสมุทรที่เราตั้งชื่อให้ว่า แปซิฟิก แล้วเราก็แล่นเรือเข้าสู่ทะเลลึกเป็นเวลา 3 เดือน 20 วัน โดยไม่เห็นฝั่งและไม่มีเสบียงเพิ่มเติม...ขนมปังกรอบยุ่ยกลายเป็นฝุ่นไปหมด แถมเหม็นเยี่ยวหนูด้วย น้ำดื่มก็เหม็นเต็มที เราต้องจำใจกินกันเข้าไป แต่ถึงอย่างไรเราก็จะไม่อดตายหรอก เพราะเรายังมีหนังสัตว์อีกมาก คือแผ่นหนังที่ใช้บุจุดสำคัญๆ ในเรือ เช่นตรงที่จะถูกเชือกถูไถอยู่บ่อยๆ เป็นต้น มันแข็งมากเพราะโดนแดดโดนน้ำมานาน ต้องเอาแช่น้ำทะเลตั้ง 4-5 วันจึงอ่อน เราเอามาปิ้งกินกัน...อดหนักๆ เข้าบางทีต้องกินขี้เลื่อย กินเนื้อหนูที่แสนจะขยะแขยง ไล่จับเอาในเรือนี่แหละ ที่ร้ายกาจก็คือหลายคนเป็นโรคเหงือกบวม บวมมากขนาดเคี้ยวอาหารไม่ได้ ลูกเรือ 19 คนต้องตายไปเพราะโรคนี้"
"6 มีนาคม 1521 ก็ตุปัดตุเป๋ไปถึงเกาะกวมแบบเกือบจะหมดแรง พักฟื้นอยู่ 10 วัน ได้เสบียงและน้ำจืดแล้วต้องรีบเผ่น เพราะที่นี่ขโมยชุมยิ่งกว่ายุง แมกเจลแลนตั้งชื่อให้ว่าเกาะขโมย โต้คลื่นไปไม่นานก็ถึงเกาะซามาร์ของฟิลิปปินส์ พบชาวบ้านมีเครื่องเทศไว้กินกันเยอะแยะ จากนั้นก็เดินทางไปถึงเกาะเซบูของฟิลิปปินส์ เคราะห์หามยามร้ายเกิดขึ้นที่นี่คือ แมกเจลแลนเกิดไปตกปากรับคำช่วยกษัตริย์แห่งเซบู ปราบชาวเกาะมาตันที่ทำกำแหงหาญ แต่เขาเกิดพลาดท่าเสียทีโดนอาวุธจนต้องเสียชีวิตไปเมื่อ 27 เมษายน 1521"
เมื่อถึงฟิลิปปินส์ เขาได้เข้าไปเกี่ยวข้องกับความขัดแย้งระหว่างคนพื้นเมือง โดยวันที่ 16 มีนาคม ค.ศ.1520 กองเรือสเปนได้รับการต้อนรับจากชาวพื้นเมืองอย่างดี แต่ในระหว่างนั้นกำลังมีสงครามอยู่กับเมืองลาปูลาปู (Lapu-Lapu City) แมกเจลแลนและลูกเรือจึงอาสาเข้าไปช่วยเพื่อพิสูจน์ความจริงใจ จนถูกชาวมาตันซึ่งเป็นชนพื้นเมืองสังหารในที่สุด
ถึงแม้ว่าเขาจะยังไม่ทันได้ถึงหมู่เกาะเครื่องเทศ แต่เขาก็ได้พิสูจน์ว่าโลกกลมได้สำเร็จ และสเปนก็ได้รับสิ่งตอบแทนจากเขาเป็นดินแดนต่างๆ มากมาย รวมทั้งฟิลิปปินส์ด้วย ลูกเรือที่เหลืออยู่จึงเดินทางต่อไปตามเกาะแก่งต่างๆ พบว่ามีเครื่องเทศมากมาย บางอย่างก็ขึ้นเองอยู่ในป่า ซึ่งปิกาเฟตตาได้บันทึกไว้ว่ามีทั้งต้นจันทน์เทศ, ขิง, อบเชย และอื่นๆ อีกมากมายจนนับไม่ถ้วน
จากนั้นลูกเรือที่เหลือก็เดินทางกลับสเปน นับเป็นการเดินทางรอบโลกครั้งแรก ภายหลังได้มีการสร้างอนุสาวรีย์บริเวณจุดที่แมกเจลแลนเสียชีวิตที่เมืองลาปูลาปู จังหวัดเซบู ประเทศฟิลิปปินส์ และตั้งชื่อช่องแคบซึ่งอยู่ระหว่างปลายสุดแผ่นดินใหญ่อเมริกาใต้กับหมู่เกาะเตียร์ราเดลฟูเอโก (Tierra del Fuego) ประเทศชิลี ว่า "ช่องแคบแมกเจลแลน" (Straits of Magellan) นอกจากนั้นยังนำไปใช้ตั้งชื่อหมู่กาแล็กซีเล็กๆ ที่เห็นบนท้องฟ้าแถบใต้ยามค่ำคืน ตามที่เขาได้สังเกตเห็นและบันทึกเอาไว้เป็นคนแรก ชื่อว่า เมฆแมกเจลแลน (Magellanic Clouds)
แม้จะเสียผู้นำใหญ่ไป แต่ลูกเรือทั้งหมดก็รู้ว่าตนได้เดินทางมาถึงเอเชียแล้ว จึงได้เดินทางต่อไปยังหมู่เกาะเครื่องเทศหรืออินโดนีเซียในปัจจุบัน ก่อนที่จะกลับสเปนตามแผนเดิมของแมกเจลแลน ด้วยลูกเรือที่เหลืออยู่ 115 คน กับเรือ 2 ลำ เนื่องจากเรือลำที่สามถูกเผาทิ้ง เพราะจำนวนคนไม่พอที่จะเดินเรือทั้งสามลำ
เมื่อเรือทั้งสองลำซื้อกานพลูเต็มลำแล้วก็ออกเดินทาง 11 ธันวาคม ค.ศ.1521 เพื่อกลับสเปน แต่เรือที่ชื่อตรินิแดดเกิดรั่ว ต้องจูงเข้าฝั่งขนเครื่องเทศขึ้นกันโกลาหล จัดการซ่อมกันอยู่พักใหญ่ก็ไม่สำเร็จ เรือวิกตอเรียที่เหลือเป็นลำสุดท้ายต้องขนเครื่องเทศออกบ้าง เพราะกลัวจะไปจมกลางทาง เดลคาโนเป็นกัปตันเรือ ปิกาเฟตตามากับลำนี้ด้วย 6 พฤษภาคม ค.ศ.1522 ก็อ้อมแหลมกูดโฮปได้ ลูกเรืออดอยากกันมาก อากาศก็เลวร้าย ทะเลปั่นป่วน ลูกเรือตายไปอีก 21 คน ไปถึงเกาะเวอร์ดีของโปรตุเกส กัปตันคาโนยอมเสี่ยงขึ้นไปหาเสบียง แต่ไม่นานนักทหารโปรตุเกสก็จับได้ว่าเป็นพวกสเปน ลูกเรือเลยโดนจับไป 13 คน คาโนรีบพาเรือวิกตอเรียหนีไปได้ทัน จนถึงสเปนเมื่อ 8 กันยายน ค.ศ.1522 ลูกเรือ 60 คน เหลืออยู่เพียง 18 คนเท่านั้น รวมเวลาเดินทางทั้งสิ้นเกือบ 3 ปี
แม้แมกเจลแลนจะต้องเสียชีวิตไปก่อนที่จะถึงหมู่เกาะเครื่องเทศ แต่การเดินเรือของเขาในครั้งนี้ก็ถือว่าเป็นเรื่องยิ่งใหญ่มาก เพราะสามารถพิสูจน์ให้คนทั้งโลกได้เห็นว่าโลกของเรานั้นมีลักษณะเป็นรูปทรงกลม ความยิ่งใหญ่ของเขานั้นถูกบันทึกไว้โดยผู้ร่วมเดินทางในครั้งนี้ ปิกาเฟตตาได้บันทึกถึงการสูญเสียในครั้งนี้เอาไว้ว่า "เราได้สูญเสียผู้นำที่เป็นทั้งแสงสว่าง และผู้สนับสนุนพวกเราไป แต่ความยิ่งใหญ่ของนามแมกเจลแลน จะยังคงทำให้แมกเจลแลนมีชีวิตอยู่ต่อไปอย่างไม่ดับสูญ".